美国Moffitt癌症中心Shafique等报告Ⅰb/Ⅱ期临床试验的中期结果显示，Pepinemab联合Avelumab具有良好的耐受性，后线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者有抗肿瘤活性，既往免疫治疗耐药者和免疫治疗初治者可分别获得59%和81%的疾病控制率。(2020 ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会. 摘要号75)

该项代号为CLASSICAL-Lung的试验最初招募了12例初次接受免疫治疗的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者进入剂量递增阶段，接受Pepinemab 5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg联合Avelumab 10 mg/kg q14方案治疗。然后，该试验招募了50例Ⅲb/Ⅳ期患者进入Ⅱ期剂量扩大阶段，其中包括18例未接受过免疫治疗的患者和32例既往免疫治疗失败的患者。最终选用剂量方案为Pepinemab 10 mg/kg联合Avelumab 10 mg/kg。

总体而言，该联合方案未见任何安全信号。最常见的不良反应为1~2级的疲劳、寒战、发烧，未见联合方案所致的5级事件。29例既往免疫治疗失败者可评效，最少随访6个月。确定的部分缓解(PR)2例，病情稳定15例，疾病控制率59%。

5例具有持续至少23周的持久临床获益，3例末次随访时仍接受积极治疗，其中1例治疗了一年以上。21例初次接受免疫治疗者可评效，至少随访6个月，其中PR 5例，病情稳定12例，疾病控制率为81%。3例的临床获益至少持续一年，而2例仍在研究中，并在末次随访中继续接受治疗。

研究者表示，尽管免疫疗法取得了进步，但非小细胞肺癌通常还是难治性的或对目前可用的药物耐药，但semaphorin 4D似乎了改变微环境的平衡状态，将平衡转移到了髓样诱导的免疫抑制途径之一(通常为肿瘤发生前的微环境状态)。抗semaphorin 4D抑制剂Pepinemab有助于缓解这种抑制性环境，实际上似乎刺激了T细胞的浸润，并改善了T细胞的活性。

MD Anderson癌症中心Yap表示，抑制semaphorin 4D可促进功能性免疫浸润进入细胞肿瘤微环境，因此是一种合理的抑制方法。CLASSICAL-Lung试验并未剂量递增至最大耐受剂量，但确实证明CD8阳性T细胞浸润的持续增加，包括79%的PD-L1低表达或不表达的患者，这正是作用机制的明证。

(编译 邰天宇)