第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib(劳拉替尼)在晚期ALK+ 非小细胞肺癌(NSCLC)中显示抗肿瘤活性及颅内抗肿瘤活性。会上，CROWN研究首次公布中期分析结果，该研究是一项开放标签、随机、多中心、Ⅲ期研究，旨在评估Lorlatinib对比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的疗效和安全性(NCT03052608)。(摘要号 LBA 2)

该研究在23个国家、104个研究中心入组ALK+ ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，患者按1 : 1比例随机分组分别接受Lorlatinib (100 mg qd)或克唑替尼(250 mg bid)治疗，分层因素包括中枢神经系统(CNS)转移和种族等。主要终点是盲态独立中心评估(BICR)的无进展生存期(PFS)。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR评估的客观缓解率(ORR)和颅内ORR、总生存期(OS)和安全性。

在随机分配的296例患者中，291例患者接受了治疗。2020年3月20日截止数据时，Lorlatinib和克唑替尼组的随访时间分别为18.3个月和14.8个月，与克唑替尼相比，Lorlatinib使患者的中位PFS显著延长，中位PFS(由BICR评估)分别为未达到和9.3个月(HR=0.28，P<0.001)。

研究者评估的中位PFS也有显著改善，两组的中位PFS分别为未达到和9.1个月(HR=0.21，P<0.001)。PFS亚组分析结果同样支持Lorlatinib治疗。

Lorlatinib组和克唑替尼组中，由BICR评估的ORR分别为76%和58%。基线可丈量病灶患者中，Lorlatinib组和克唑替尼组的颅内缓解率分别为82%和23%，其中完全缓解率分别为71%和8%。Lorlatinib组和克唑替尼组的至CNS进展时间分别为未达到和16.6个月(HR=0.07，P<0.001)，CNS疾病进展风险降低93%。

Lorlatinib组和克唑替尼组3~4级不良事件的发生率分别为72%和56%，严重不良事件的发生率分别为34%和27%。因不良事件导致永久停药的患者比例，两组分别为7%和9%，因不良事件导致剂量中断的患者比例分别为49%和47%。Lorlatinib常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、外周神经病变等。

生活质量分析结果显示，与基线全球生活质量评分相比，Lorlatinib组提高的平均分数更高，两组的差别值为4.65(95%CI 1.14~8.16，P<0.01)，Lorlatinib带来了生活质量的改善。

该研究显示，与克唑替尼相比，Lorlatinib可为晚期ALK+ NSCLC患者带来有统计学意义和临床意义的PFS改善，能显著提高整体人群和颅内的ORR，带来生活质量的提高。尽管Lorlatinib 3~4级不良事件的发生率更高，但主要为实验室指标的异常，未表现出症状同时易于管理。与目前的ALK靶向药物数据相比，Lorlatinib一线治疗数据毫不逊色，研究结果支持Lorlatinib作为有效的一线治疗方案用于晚期ALK+ NSCLC。

(编译 胡静)