会上报告的IPATential150研究表明，对于PTEN缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，Ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可有效延长患者的PFS，这种抑制AR信号通路和PI3K/AKT信号通路的双通路抑制显示了较好的抗肿瘤活性。(摘要号 LBA4)

mCRPC患者中，PI3K/AKT和雄激素受体(AR)介导的信号通路通常被异常激活。40%~50% mCRPC患者有PTEN缺失，PTEN缺失可能导致PI3K/AKT信号通路异常激活，且与mCRPC患者不良预后相关。

PI3K/AKT途径与雄激素受体途径的交互可导致相互激活和肿瘤增殖，为双重抑制提供了理论依据。Ipatasertib是有效的AKT选择性抑制剂，临床前研究显示其可改善雄激素受体阻滞的抗肿瘤作用。

一项Ⅱ期研究显示，与仅抑制AR信号通路(安慰剂+阿比特龙+泼尼松)相比，抑制AR信号通路和PI3K/AKT信号通路(Ipatasertib+阿比特龙+泼尼松)可显著改善放射学无进展生存期(rPFS)，且对PTEN缺失患者的影响更大。

IPATential150研究是一项随机对照双盲Ⅲ期临床试验，旨在评价小分子泛AKT抑制剂Ipatasertib联合阿比特龙一线治疗无症状或轻度症状初治mCRPC的疗效。

1101例患者被随机分为两组，分别接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松(547例)和安慰剂+阿比特龙+泼尼松(554例)治疗。主要研究终点是根据PCWG3标准研究者评估PTEN缺失患者和意向治疗人群(ITT)的rPFS。次要终点包括至 PSA进展时间、PSA应答率、经IHC确认的ITT人群和PTEN缺失患者的客观缓解率(ORR)，以及经第二代测序(NGS)确认的PTEN缺失患者的 rPFS。

结果显示，中位随访19个月，在PTEN缺失患者中，Ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组中位rPFS为18.5个月，显著优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月(HR=0.77，P=0.0335)。ITT 患者中，两组的中位 rPFS分别为19.2个月和16.6个月(HR=0.84， P=0.0431)。亚组分析结果支持PTEN缺失患者接受联合治疗。

PTEN缺失患者中，两组的ORR分别为61%和39%，ITT人群中，两组的ORR分别为61%和44%。PTEN缺失患者中，两组的PSA应答率分别为84%和72%，ITT人群中，两组的PSA应答率分别为81%和76%。PTEN缺失患者中，两组的中位至PSA进展时间分别为12.6个月和7.6个月(HR=0.69，P=0.0013)。ITT人群中，两组的中位至PSA进展时间分别为12.9个月和8.4个月(HR=0.73，P<0.0001)。

在经NGS确认的PTEN缺失患者中，联合组和安慰剂组的中位rPFS分别为19.1个月和14.2个月(HR=0.65，P=0.0206)。两组分别有40%和23%患者发生严重不良事件(AEs)，两组分别有21%和5%患者因不良事件而停止治疗。

研究解读

研究者表示，仔细考虑如何管理和防止减量和中断是非常重要的，预防性应用洛哌丁胺和抗组胺药或可更好地解决这一问题。另有评论者指出，PTEN缺失组的表现较好但定论尚早，因为该组曾接受过紫杉烷类，且两组的rPFS并无差别，表明这些经常使用的化疗可能会减弱患者对AKT抑制的反应。另，IHC法鉴别PTEN缺失或不妥，使用二代测序法或更好。

(编译 贾自贵 王涵)