韩国延世癌症中心Cho等一项早期临床试验的亚组分析显示，奥希替尼治疗失败的肺癌患者，跨越三分之一接受联合靶向EGFR的治疗有效。(摘要号9506)

在45例患者中，靶向EGFR和MET的双特异性抗体Amivantamab和第三代EGFR-TKILazertinib治疗后，完全缓解1例，部分缓解12例，疾病稳定16例，临床获益率为64%。大多数患者的缓解持续时间≥6个月。EGFR/MET耐药患者中，总缓解率增至47%。

该项Ⅰ/Ⅰb期研究(CHRYSALIS-2a)自奥希替尼失败后、EGFR突变(外显子19缺失或L858R)和无化疗干预的非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤活检队列中前瞻性地验证这些生物标志物，患者接受了Amivantamab联合Lazertinib治疗。既往治疗中位线数为2;3/4接受过第一代或第二代TKI，且都接受过奥希替尼;2/3以外显子19缺失为主要突变。

结果显示，联合治疗45例患者，ORR为36%，中位缓解持续时间(DOR)为9.6个月，中位PFS为4.9个月，缓解持续≥6个月者占69%。二代测序发现17例为EGFR/MET耐药者，其中8例(47%)客观缓解;中位DOR为10.4个月，CBR为82%，中位PFS为6.7个月。

28例无EGFR/MET耐药者，其中8例(29%)缓解;中位DOR为8.3个月，CBR为54%，中位PFS为4.1个月。20例患者有肿瘤组织可供免疫组化分析，其中10例客观缓解。10例缓解者中有9例的EGFR/MET表达阳性，其中位DOR为9.7个月，CBR为100%，中位PFS为12.5个月。

EGFR/MET耐药组的总缓解率(ORR)为47%，其中仅MET驱动耐药者的为75%，而仅EGFR耐药者的为27%。无EGFR/MET耐药者的应答呈异质性，不依赖EGFR/MET耐药机制者无应答。

Amivantamab联合Lazertinib治疗未见意外的不良事件，其中大部分为1~2级。最常见的AE是输液相关反应(78%)、皮疹(78%)和甲沟炎(49%);≥3级治疗相关AE发生率为16%;AE停药率为4%，减量率为18%。Cho表示：对比Amivantamab单药与联合Lazertinib，联合治疗的缓解率和PFS在数值上更高，且不增加毒性。Amivantamab有免疫细胞导向活性，联合疗法将在肿瘤微环境中诱导几种趋化因子招募免疫细胞，或增强Amivantamab的抗肿瘤活性;此外，该药或不能进入中枢神经系统，Lazertinib或提供中枢神经系统保护作用。

(编译 王垚松)