南京医科大学公共卫生沈红兵教授等报告，嵌合染色体改变(Mosaic chromosomalalterations，mCA)是肺癌风险一个新的内源性指标，与多基因风险评分(PRS)联合可能优化肺癌个体层面的风险分层。(Lancet Oncol. 2022年10月18日在线版)

血样DNA检测出的mCA是克隆造血起源的大结构改变，并与各种疾病相关，如血液系统恶性肿瘤、感染和实体瘤。为了明确mCA是否能增高肺癌风险，以及其在肺癌风险预测中是否能修正PRS的作用，该项基于阵列的病例对照关联性和前瞻性队列研究自NJLCC队列纳入肺癌患者和无癌对照的血源性DNA，采用全球筛查阵列进行基因分型，采用MoChA管线检测mCA。欧洲血统个体的mCA来自英国生物库(UKB)的前瞻性队列研究，包括有记录的肺癌事件。

NJLCC队列所有肺癌患者(诊断时≥15岁)均被至少2位病理学家给出组织病理学确诊为新发肺癌的诊断，且在诊断前未接受过化疗或放疗。UKB队列的肺癌参与者(评估时年龄为37~73岁)通过与国家癌症登记处的关联数据进行识别。NJLCC队列和UKB队列，分别接受Logistic回归和Cox比例风险模型评估mCA和肺癌风险之间的关系。

结果显示：NJLCC队列包括10 248例个体，其中6445例(62.89%)为男性，3803例(37.11%)为女性，肺癌患者的中位年龄为60.0岁(IQR：53.0~66.0岁);2003年4月15日至2017年8月18日，招募自华北、华中和华南地区的无肺癌队列个体有9298例，其中5871例(63.14%)为男性，3427例(36.86%)为女性，中位年龄为60.0岁(IQR：52.0~65.0岁)。

UKB队列于2006年3月13日至2010年11月1日自英国22个中心招募450 821例个体，包括2088例肺癌患者[1075例(51.48%)为男性，1013例(48.52%)为女性，中位年龄为63.0岁(IQR：59.0~66.0岁)]和448 733例未患肺癌个体[204 713例(45.62%)为男性，244 020例(54.38%)为女性，中位年龄为58岁(IQR：50~63岁)]。

与嵌合丢失的非携带者相比，NJLCC队列(OR=1.81，95%CI 1.43~2.28，P=6.69×107)和UKB队列(HR=1.40，95%CI 1.00~1.95，P=0.048)中，携带者罹患肺癌的风险均显著增高。在NJLCC队列中，mCA细胞比例增高(细胞比例：≥10% vs. <10%)患者的该风险甚至增加得更高(OR=1.61，95%CI 1.26~2.08;OR=1.03，95%CI 0.83~1.26，P=6.41×103)。在NJLCC队列(交互作用，P=0.030)和UKB队列(P=0.043)中，就PRS与嵌合丢失对肺癌风险的影响而言，存在显著的乘数效应的交互作用。

与低遗传风险合并嵌合丢失异常的非携带者相比，在NJLCC队列中，嵌合丢失细胞比例增高(≥10%)合并高遗传风险的参与者，罹患肺癌的风险约增高6倍(OR=6.40，95%CI 3.22~12.69)，在UKB队列中的约增高4倍(HR=3.75，95%CI 1.86~7.55)。发生肺癌的相对逾额风险的加数效应交互作用，在NJLCC队列中增高了3.67倍(HR=3.67，95%CI 0.49~6.85)，在UKB队列中增高了2.15倍(HR=2.15，95%CI 0.12~4.19)。

(编译 肖丽)