北京高博博仁医院血液科Pan等报告，在复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病儿童患者中，靶向CD19的CAR T（CD19 CAR T）序贯靶向CD22的CAR T（CD22 CAR T）细胞的策略可诱导深度且持续的缓解，具有可接受的毒性特征，因此可能为此类患者提供持久的益处。（Lancet Oncol. 2023年10月17日在线版）

复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病儿童患者，靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后经常复发。为了评估CD19 CAR T和CD22 CAR T细胞序贯疗法的抗瘤活性和安全性，该项单中心、单臂、Ⅱ期试验在高博博仁医院纳入相关患者，首先静脉给予CD19 CAR T细胞，当达到最小残留疾病阴性的完全缓解（或伴血液学未完全恢复的完全缓解）且所有不良事件（除血液学不良事件外）≤2级后，给予CD22 CAR T细胞。每次输注的目标剂量为每千克0.5×106~5.0×106个细胞。

入组条件：1~18岁；复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病患者，且CD19和CD22阳性率大于95%；ECOG PS评分为0~2分。患者主要终点为首次输注后3个月的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无事件生存期、无疾病生存期、总生存期、安全性、药代动力学和B细胞定量。

结果显示，2020年5月28日至2022年8月16日，该研究共招募81例患者，其中31例（38%）为女性，50例（62%）为男性。中位年龄为8岁（IQR：6~10岁），所有患者都是亚洲人。

81例患者均接受了首次输注，79例（98%）接受了序贯输注，CD19 CAR T细胞的中位剂量为2.7×106/kg（IQR：1.1×106/kg~3.7×106/kg），CD22 CAR T细胞的中位剂量为2.2×106/kg（1.1×106/kg ~ 3.7×106/kg），两次输注的中位间隔为39天（37~41天）。62例（77%）患者接受了目标剂量，包括2例没有接受CD22 CAR T细胞的患者。

在3个月时，接受目标剂量的62例患者中有60例（97%，95%CI 89%~100%）获得客观缓解。中位随访时间为17.7个月（IQR：11.4~20.9个月）。在接受目标剂量的患者中，18个月的无事件生存率为79%（95%CI 66%~91%），持续缓解率为80%（95%CI 68%~92%），不需移植的无病生存率为80%（95%CI 68%~92%），总生存率为96%（95%CI 91%~100%）。

79例患者中只有8例（10%）需造血干细胞移植。15例（19%）患者在输注后接受了地西他滨。

CD19 CAR T细胞输注和CD22 CAR T细胞输注后30天内常见的3~4级不良事件包括血细胞减少症（64例，79%）、细胞因子释放综合征（15例，19%）、神经毒性（4例，5%）和感染（5例，6%）。在CD22 CAR T细胞输注30天后，79例患者中有6例（8%）出现≥3级的非血液学不良事件。未见治疗相关的死亡。

在所有患者中，CAR T细胞扩增，CD19 CAR T细胞输注后中位9天（IQR：7~14天）和CD22 CAR T细胞输注后中位12天（IQR：10~15天）扩增达到峰值。

在数据截止时，77例可评估患者中有35例（45%）发生CAR转基因，59例（77%）发生B细胞再生障碍。

美国宾州儿童医院Myers等表示：该研究证明了CD19 CAR T细胞序贯CD22 CAR T细胞的可行性和安全性，且获得了有希望的临床结果。评估这些患者的持久结局，并在其他队列中验证和说明这是否是此类患者最佳的双靶向策略将至关重要。

虽然该序贯疗法具有可扩展性和普遍性，但仍存在几个值得讨论的问题。一是单中心在制备和输注CAR T细胞的资源和使用时间方面均较有优势，一旦在多中心或更大规模的患者群体中开展，该优势或不复存在。二是，由于严格的入选标准，该研究中患者的代表性不足。三是，该队列采用的预处理强度对比其他试验更弱。尽管如此，这种疗法对相当多的患有复发或难治疾病的儿童提供了实质性的益处。

（编译 闫晰然）