美国研究者Simanshu等报告的研究显示，一种名为BBO-10203的新型分子，可通过阻断RAS-PI3Kα相互作用抑制多种肿瘤生长，且不会诱发高血糖副作用。（Science. 2025年6月12日在线版）

RAS-PI3Kα信号通路的异常激活是肿瘤治疗研究热点之一，该通路在多种肿瘤发展中发挥作用，但针对该通路的药物开发面临挑战，如避免干扰正常胰岛素信号通路及带来的高血糖等副作用。

研究者通过晶体结构分析和分子模拟，设计出能特异性阻断RAS-PI3Kα相互作用的化合物，并通过优化其药代动力学性质，最终得到候选药物BBO-10203。

BBO-10203能共价且特异性地结合PI3Kα的RAS结合域，从而阻断HRAS、NRAS和KRAS对PI3Kα的激活。这种作用机制与传统的PI3Kα抑制剂不同，后者通常通过抑制ATP结合位点来阻断酶活性，而BBO-10203是直接阻止RAS蛋白与PI3Kα的相互作用。研究者通过结构分析和分子设计，发现BBO-10203能够精准靶向PI3Kα中的半胱氨酸残基（C242），这一位点在其他PI3K亚型中并不存在，因此药物表现出高度选择性。

临床前实验显示，BBO-10203显示广泛的抗肿瘤活性。它对KRAS或PIK3CA突变的肿瘤，以及HER2过表达的肿瘤均表现出显著抑制效果。BBO-10203与多种靶向药物联用时效果更佳，如与CDK4/6抑制剂、ER拮抗剂、HER2抑制剂或KRAS-G12C突变体抑制剂联合使用，能进一步增强抗肿瘤效果。研究者发现，即使那些携带KEAP1和STK11突变的难治性肿瘤，也能从这种联合治疗中获益。

与其他PI3Kα抑制剂相比，BBO-10203的一大优势是不会引发高血糖副作用。因为胰岛素信号通路不依赖于RAS介导的PI3Kα激活来促进葡萄糖摄取。小鼠模型实验证实，即使在高剂量下，BBO-10203也不影响血糖水平，传统PI3Kα抑制剂会导致明显的血糖升高。这一特性为BBO-10203的临床应用提供了重要的安全性保障。

目前，BBO-10203已进入Ⅰ期临床试验，用于治疗HR+/HER2-或HER2+乳腺癌、KRAS突变结直肠癌（CRC）及KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

该研究揭示了靶向蛋白质相互作用在药物开发中的潜力，为多种肿瘤的治疗带来新思路。随着临床试验的推进，将进一步验证该药在人体中的安全性和有效性。

（编译 赵可心）