遗憾的是，REVERCE研究未能完成预定入组，而且没有随机前的一线治疗信息，尽管如此，该研究还是带来了很好的临床启示。

针对KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治疗就是两大类：抗EGFR(西妥昔单抗，帕尼单抗)和抗VEGF(贝伐珠单抗，其他小分子TKI，如瑞戈非尼等)。关于治疗顺序问题，在单抗类治疗中已经很多研究开展了头对头的比较，例如德国的FIRE-3和美国的CALGB 80405是关于西妥昔单抗和贝伐珠单抗比较的全球最著名的两个大型RCT，早期研究结果相互有矛盾，FIRE-3显示一线使用西妥昔单抗疗效OS优于一线使用贝伐珠单抗。

但美国研究CALGB80405则显示一线不管使用哪一个单抗，OS没有差别;到了2016年发现左右半mCRC的疗效差别后，这种矛盾的现象基本得到了解答：右半mCRC，一线使用贝伐珠单抗疗效更优，而左半mCRC则相反，首先使用EGFR单抗更优。然后国际主要学术机构包括NCCN、ESMO纷纷出台指南，限制EGFR单抗在右半患者中的使用。不管怎样，这两个大型研究结果告诉我们，在RAS野生型的左半mCRC患者中一线使用EGFR的西妥昔单抗，疗效要优于一线使用抗VEGF的贝伐珠单抗(FIRE-3的OS差别为10.3个月，CALGB 80405的OS差别为6.7个月)。

由于上述两个研究并没有设计专门对比二线靶向治疗，尽管实际治疗中交叉使用靶向药物的比例还是挺高。由于适应证广泛(不受基因状态和原发瘤部位影响)、药物价格便宜等因素，临床中一线使用贝伐珠单抗的情况会更加常见。那么，KRAS/RAS野生型mCRC患者中，是否有临床试验对比了一线接受含贝伐珠单抗的治疗失败后，二线以后的最佳靶向治疗模式?

由于抗血管生成治疗可以跨线使用，因此，该类患者在一线含贝伐珠单抗治疗失败后，二线的靶向治疗有两种选择：继续跨线使用贝伐珠单抗，或交叉至EGFR单抗。尽管没有大型研究，但近期的一些小型随机对照研究针对此问题开展了探索，结果均提示继续跨线使用贝伐珠单抗的疗效要优于二线交叉到EGFR单抗(西妥昔单抗，PRODIGE 18研究，ESMO 2017 #477O，帕尼单抗, SPIRIT研究，Clin Colorectal Cancer 2015);提示一线使用了贝伐珠单抗后，可能影响了后线EGFR单抗的疗效发挥，而这种影响如果在贝伐珠单抗与EGFR单抗使用之间用细胞毒化疗“洗脱”一段时间，则可以得到部分消除，EGFR单抗的疗效才能得到更好发挥(COMETS研究，EJC 2017)。

虽然都是小型研究，这些结果都有相同的趋势，表明在RAS野生型mCRC患者中一线使用了抗血管生成治疗，可能会对后面EGFR单抗的疗效带来负面影响，也就是提示我们，在该类患者的治疗中，靶向药物的治疗顺序可能还是很重要的，需要合理布局。

REVERCE探讨的几乎也是类似问题。由于在该研究中一线治疗几乎所有患者均使用了贝伐珠单抗(两组中使用率分别为96%和98%)，而瑞戈非尼的抗瘤效应中，最主要的也被认为是抗VEGF效应，因此，REVERCE研究也可以认为是一线抗VEGF失败后，二线是继续跨线抗VEGF还是交叉抗EGFR。结果与近期报道的PRODIGE 18、SPIRIT、COMETS何其相似!

左右半和RAS/BRAF两个亚组分析结果则更激动人心，在右半和RAS/BRAF突变患者中，由于这些患者对EGFR单抗无效或疗效微弱，因此，不管是R-C模式还是C-R模式并不影响最终的OS，这一点比较容易理解。

而RAS/BRAF双野生型或左半结肠患者中，结果更加支持继续抗血管生成治疗疗效要优于二线交叉至EGFR单抗。这就颇令人费解，本来这个群体是EGFR单抗治疗的优势群体，结果反而不好?

将近期这些研究结果全部汇总分析，不得不让我们思考这样一个问题：前期的抗血管生成治疗影响了后续的抗EGFR治疗疗效，再次提示，对于RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，抗EGFR与抗VEGF的顺序布局很重要。REVERCE结果支持一线贝伐珠单抗治疗失败后，具有抗血管生成效应的瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，要优于西妥昔单抗序贯瑞戈非尼，但换一个角度看，如此用法也许EGFR单抗的价值没有发挥出来。

总之，RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治疗的顺序是有意义的，医生有义务结合现有临床研究数据提供的证据，以及客观治疗条件，为患者在治疗之初就进行合理科学的整体规划，对于有条件使用两类靶向药物的患者，最佳的靶向组合策略也许应该是一线EGFR单抗，然后贝伐珠单抗、TKI瑞戈非尼等，这样才能把每一个药物的效应发挥到最大。而一旦一线治疗选择了贝伐珠单抗，现有证据支持应该继续抗VEGF治疗(贝伐珠单抗跨线，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼)，最后末线才来使用抗EGFR单抗如西妥昔单抗。